EHA Presidential Session: Ziektemodificatie bij myeloproliferatieve neoplasmata

"De pessimist klaagt over de wind; de optimist verwacht dat hij verandert; de realist stelt de zeilen bij." Prof. Claire Harrison (Guy’s and St Thomas’, NHS Foundation Trust, Londen, Verenigd Koninkrijk) gebruikte deze zeil-analogie tijdens haar presentatie in de Presidential Session op de afsluitende dag van de EHA-bijeenkomst van 2024 in Madrid om de stand van zaken rondom ziektemodificatie bij myeloproliferatieve neoplasmata (MPN) vanuit deze drie perspectieven te bespreken.

Ziektemodificatie is als term op zich slecht gedefinieerd en zeker ook bij MPN. Maar zelfs met een afgebakende definitie in de hand kan het bij MPN nog lastig zijn om vast te stellen of er sprake is van ziektemodificatie, aldus Harrison.

Vanuit het perspectief van de pessimist kan gezegd worden dat MPN een complexe groep van aandoeningen is. Praten over ziektemodificatie is niet mogelijk als het ziektebeloop zich uitstrekt over tientallen jaren. Stamceltransplantatie is uitdagend en slechts geschikt voor een zeer kleine groep patiënten. En zelfs bij een ogenschijnlijk simpele behandeling als lage dosis acetylsalicylzuur bij essentiële trombose is er discussie over hoe patiënten behandeld moeten worden, afhankelijk van genetische mutaties.

De Optimist

De optimist kijkt volgens Harrison wellicht naar een simpelere definitie van ziektemodificatie. Het belangrijkste probleem van de patiënten, namelijk vasculaire events, kunnen al vele decennia worden aangepast met eenvoudige behandelingen zoals lage dosis aspirine en flebotomie, zoals aangetoond in de Europese ECLAP- en CYTO-PV-studies.^1,2Maar wat de meeste mensen willen zien, is de mogelijkheid om transformatie te voorkomen en de algehele overleving te verbeteren. Je moet dan dus kijken naar de overgangen tussen essentiële trombose en polycythemia vera naar myelofibrose, progressieve myelofibrose en acute myeloïde leukemie. Hoewel Harrison aangeeft dat de overgang tussen klonale hematopoëse en volledig ontwikkelde MPN op termijn ook zeker interessant is, legt ze graag de focus op wat op dit moment al mogelijk is.

Er is steeds meer data beschikbaar over het gebruik van interferon, zoals bijvoorbeeld de retrospectieve studie met 470 patiënten met polycythemia vera die waren behandeld met rIFN-α, hydroxyurea of flebotomie.³De myelofibrose-vrije en algehele overleving waren beter met interferonbehandeling. Zo heeft de EHA special working group voor MPN retrospectief gekeken naar ET- en PV-patiënten onder 25 jaar. Deze data werden gepresenteerd tijdens ASH afgelopen jaar. Het risico op myelofibrose voor deze patiënten na 20 jaar bleek 20 procent.⁴En met interferon was het risico op progressie significant lager.

Myelofibrose

Harrison gaat verder over de mogelijkheden bij myelofibrose. De behandelingen daar zijn gericht op splenomegalie en symptoombestrijding. Maar ook de overleving is verbeterd. Zo zijn er de JAK-remmers die leiden tot verbetering van splenomegalie en symptomen. De gepoolde data van de COMFORT-studies laten zien dat ook de algehele overleving met 5,3 jaar een verbetering was ten opzichte van de 3,8 jaar in de controlegroep.⁵ Dit duidt erop dat vroeg behandelen voordelig is. Maar ook laten deze studies een link zien tussen miltreductie en overleving, zoals eveneens te zien was in een baanbrekende studie in 2015.⁶ Als de optimist dan vooruit kijkt naar de toekomst, zijn er talloze mogelijke aangrijpingspunten voor nieuwe behandelingen bij PV en ET, zoals TGF-beta superfamilie, BET-eiwit, en XPO-1. Voor een deel daarvan is al data uit klinische studies beschikbaar. De vragen die volgens Harrison dan relevant worden, gaan over wat de beste volgorde is van behandelopties en welke behandeltargets mogelijk gecombineerd kunnen worden. En, blijft er een uiteindelijke rol voor de JAK-remmers? Gemuteerd calreticuline wordt op het oppervlak van de cellen tot expressie gebracht en zorgt dan voor een immuunrespons en kan als target worden gebruikt bij gerichte behandeling door bijvoorbeeld bispecifieke antilichamen of CAR-T-celtherapie. Op korte termijn lijkt er ook een V617F-specifieke JAK2-remmer aan te komen.

De realist, ten slotte, moet dus kijken hoe hij de zeilen aanpast om zoveel mogelijk vooruitgang te boeken. Als eerste gaat Harrison in op PV. Zelfs bij laag-risico PV-patiënten is duidelijk geworden dat het risico zeker geen nul is. Ook laag-risico patiënten hebben een jaarlijks risico op trombose van 2,23 procent, terwijl in de algemene bevolking met meerdere cardiovasculaire risicofactoren dit minder dan 1 procent is.⁷ Dit gegeven, samen met de wetenschap dat interferon over het algemeen goed wordt verdragen, heeft ertoe geleid dat er door velen ondertussen wordt gedacht aan het behandelen van laag-risico PV-patiënten. Harrison denkt daarbij in het bijzonder aan patiënten met een leukocytengetal van >11-15 x 10^9/L, cardiovasculaire risicofactoren, symptomen die ongevoelig zijn voor bijvoorbeeld antihistaminica, >4 of niet-verdragen aderlatingen of een problematisch ijzertekort, trombocytengetal >1.000 x 10^9/L, of JAK2 VAF (‘variant allele frequency’) >50 procent. Maar interferon wordt door 20 tot 30 procent van de patiënten niet verdragen, of zij hebben een absolute contra-indicatie voor het geneesmiddel.

MAJIC-PV-studie

Hoe weet je dan of een patiënt baat heeft bij de behandeling? Daarvoor suggereert Harrison een conceptueel eindpunt voor MPN, dat zij de afgelopen 20 jaar reeds toepaste: ‘event-free survival’ (EFS), overleving zonder ernstige bloeding, ernstige trombose, of transformatie. De resultaten van de MAJIC PV-studie, waarin ruxolitinib werd vergeleken met best beschikbare behandeling in de tweede lijn voor hoog-risico PV, laten zien dat voor dit eindpunt ruxolitinib superieur was met een 42 procent reductie in risico.⁸ Maar hoe weet je dan of een patiënt baat heeft bij ruxolitinib, interferon of een andere behandeling? In diezelfde studie kwam naar voren dat als een patiënt een complete respons laat zien, normale bloedwaarden, dan was de EFS geassocieerd met een 59 procent lager risico. Dit laat volgens Harrison zien hoe belangrijk het is dat gestreefd wordt naar normale bloedwaarden bij de patiënt. Ook een belangrijke mijlpaal is moleculaire monitoring. Een duurzame moleculaire respons, gedefinieerd als een 50 procent reductie in JAK2-V617F VAF, was geassocieerd met significante verbetering in EFS, progressievrije en algehele overleving, ongeacht welke behandeling de patiënten kregen. Single-cell analyse liet zien dat bij patiënten met een reductie in JAK2 VAF, dit gebeurde op stamcelniveau. Een duidelijk geval van ziektemodificatie.

Er zijn meer aanwijzingen, gaat Harrison verder. De moleculaire respons in VAF correleert met klinisch relevante ziektemodificatie bij ruxolitinib.⁹En in de PROUD-PV/CONTINUATION-PV-studie leidt ropeginterferon alfa-2b in de eerste lijn tot een goede moleculaire respons bij een deel van de patiënten en was deze respons geassocieerd met een verbeterde EFS op langere termijn.¹⁰Maar ook voor andere MPN moeten deze analyses gaan volgen. Er zijn studies die laten zien dat bij myelofibrose een 20 procent reductie in VAF bij behandeling met navitoclax of imetelstat geassocieerd is met een betere algehele overleving.^11,12Of, tijdens EHA dit jaar gepresenteerd, dat verandering in JAK2 V617F ten opzichte van baseline correleert met een ≥35 procent afname van miltvolume na 24 weken, ook weer ongeacht welke behandeling.

Symptomen als eindpunt

Toch zijn er nog belangrijke problemen met de eindpunten in myelofibrose. Symptomen zijn ook een belangrijke responsindicator bij myelofibrose. Twee grote fase III-studies lieten een duidelijk effect zien op miltvolume, dat is geassocieerd met een overlevingsvoordeel.^11,13 Maar beide studies lieten weinig effect zien op het gebied van symptomen. Dit lijkt volgens Harrison een probleem te zijn met MPN als uitkomstmaat. Dat blijkt ook uit een studie waar naast MPN-patiënten ook niet-MPN mensen uit hun omgeving werden bevraagd over hun symptomen.¹⁴Het gaat namelijk om symptomen zoals vermoeidheid en slaapproblemen, die niet MPN-specifiek zijn en dus ook veelvuldig voorkomen bij mensen zonder MPN.

Potentiële eindpunten voor het definiëren van ziektemodificatie bij myelofibrose zijn een betere of meer duurzame miltrespons, een verandering in de drivermutatie en verandering in beenmergfibrose. Hoewel de gradering daarvan soms lastig is, kan tegenwoordig A.I. daarin een positieve rol spelen, geeft Harrison aan. Tot slot is er ook nog de remissie van ontsteking die de beenmergniche beïnvloedt.

Conclusie

Harrison sluit haar presentatie af en concludeert dat ziektemodificatie bij MPN met de huidige behandelmogelijkheden al mogelijk is, maar dat er duidelijk nog meer stappen gezet moeten worden, met name op het gebied van myelofibrose. Het gebruik van de juiste eindpunten zal breed moeten worden gedragen. En er bestaat de mogelijkheid dat met de intrede van mutatiespecifieke therapieën andere eindpunten nodig zullen zijn en dat wellicht de definitie van MPN uit de 19e en vroege 20e eeuw zal moeten worden herzien naar een meer genomisch geïnspireerde classificatie.

Meer weten over de nieuwste ontwikkelingen in de hematologie? Kijk dan naar EHA Studio Actueel 2024: